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用“ALS-A芯片”测试新药

在美国,肌萎缩性侧索硬化症(ALS)是一种逐渐杀死控制肌肉的运动神经元的疾病,每年有近6000人被确诊。

麻省理工学院的工程师们设计了一个微流控芯片,在这个芯片中,他们制造了运动神经元和肌肉纤维之间界面的第一个三维人体组织模型。研究人员使用来自健康受试者或ALS患者的细胞在模型中产生神经元,允许他们测试潜在药物的有效性。

“我们发现了健康细胞和ALS细胞之间的显著差异,并且我们已经能够显示出两种药物在临床试验中的效果,”麻省理工学院机械和生物工程学杰出教授塞西尔和艾达·格林教授罗杰·卡姆说。该研究的作者IOR。

麻省理工学院博士后Tatsuya Osaki是该论文的主要作者,发表在10月10日的《科学进步》杂志上。Sebastien Uzel,前麻省理工学院的研究生,也是该论文的作者。

三维结

几十年前,科学家们开始开发运动神经元和肌肉细胞之间连接的组织模型,也称为神经肌肉连接。然而,这些仅限于二维结构,这并不完全复制组织的复杂生理学。

两年前,Kamm和他的同事开发了他们的3-D神经肌肉连接模型的第一个版本。该模型由神经元和肌纤维组成,它们占据微流控芯片的相邻隔室。一旦被置于隔室中,神经元就延伸出称为神经突起的长纤维,这些纤维最终附着在肌肉上,允许神经元控制它们的运动。

神经元被设计成使得研究人员可以使用光遗传学技术来控制他们的光活动。肌肉纤维缠绕在两根柔软的柱子上,所以当神经元被光激活时,研究人员可以通过测量柱子的位移来测量肌肉纤维收缩的程度。

在2016年版本的模型中,研究人员使用小鼠细胞来生长神经元和肌肉,但是物种之间的差异会影响药物筛选。在这项新研究中,他们使用人类诱导的多能干细胞来产生肌肉细胞和神经元。在证明该系统起作用后,他们开始结合来自散发性ALS患者的诱导多能干细胞产生的神经元,这占所有病例的90%。

ALS模型显示出与健康细胞产生的神经肌肉接头的显著差异。Kamm说,神经突起生长较慢,似乎不能与肌肉纤维形成牢固的连接。

“你可以看到,健康的神经突起直接进入个体肌管,然后激活它们。然而,ALS神经元似乎不能很好地连接,“他说。

这转化为较弱的肌肉控制:两周后,由ALS运动神经元支配的肌肉产生的力只有由健康神经元控制的肌肉产生的力的四分之一。这也提示ALS运动神经元攻击健康的骨骼肌组织。

电子和计算机引擎教授拉希德·巴希尔说:“使用ALS患者的人源性神经细胞,结合干细胞源性肌肉细胞,以及形成功能性神经肌肉连接,是芯片组织模型领域的一大进步。”伊利诺伊大学厄本那香槟分校的EeRand和生物工程,他没有参与这项研究。

有前途的药物

然后,研究人员使用他们的模型来测试两种正在进行临床试验的药物来治疗ALS -雷帕霉素和波斯地尼。他们发现,这两种药物一起恢复了ALS运动单位中失去的大部分肌肉力量。治疗也降低了通常在ALS运动单位中看到的细胞死亡率。

与当地一家生物技术公司合作,Kamm和他的同事希望从1000名ALS患者中收集诱导多能干细胞,使他们能够进行大规模的药物研究。他们还计划扩大这项技术的规模,以便一次测试更多的样本,并增加更多类型的细胞,如雪旺细胞和小胶质细胞,它们在神经系统中发挥支持作用。

这种组织模型还可以用于研究其他肌肉疾病,如脊髓性肌萎缩,它影响脊椎中发现的神经细胞。

这项研究是由国家科学基金会通过科学和技术中心的应急行动的综合蜂窝系统。

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